Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria

Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria
[12 genes]

– Síndrome de Rendu-Osler-Weber –

Incluye:

  • Los dos genes principales que engloban la mayoría de mutaciones que se han definido en relación con la THH: el gen ENG (que define la THH tipo 1, más relacionada con fístulas arteriovenosas pulmonares) y el gen ACVRL1 (que define la THH tipo 2, con mayor frecuencia de afectación hepática).
  • Otros genes principales son el gen SMAD4 y el gen BMPR1A, que definen una afectación de THH asociada al síndrome de poliposis colónica juvenil.
  • Otros genes secundarios como SMAD1, GDF2 (BMP9), BMP10, BMPR2, RASA1, EPHB4, ELMO2  y TEK (TIE2).
Consentimiento info.
ENGACVRL1SMAD4BMPR1ASMAD1GDF2 (BMP9)BMP10BMPR2RASA1EPHB4
ELMO2TEK (TIE2)
Panel de Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria

Incluye:

  • Los dos genes principales que engloban la mayoría de mutaciones que se han definido en relación con la THH: el gen ENG (que define la THH tipo 1, más relacionada con fístulas arteriovenosas pulmonares) y el gen ACVRL1 (que define la THH tipo 2, con mayor frecuencia de afectación hepática).
  • Otros genes principales son el gen SMAD4 y el gen BMPR1A, que definen una afectación de THH asociada al síndrome de poliposis colónica juvenil.
  • Otros genes secundarios como SMAD1, GDF2 (BMP9), BMP10, BMPR2, RASA1, EPHB4, ELMO2 y TEK (TIE2).
Consentimiento info.
ENGACVRL1SMAD4BMPR1A
SMAD1GDF2 (BMP9)BMP10BMPR2
RASA1EPHB4ELMO2TEK (TIE2)
Nota genes
NOTA GENES
-> Genes Prioritarios: genes en donde existe suficiente evidencia (clínica y funcional) para considerarlos asociados a la enfermedad; se encuentran incluidos en las guías de práctica clínica. -> Genes Secundarios: otros genes relacionados con la enfermedad. -> * Genes Candidatos: sin evidencia pero potencialmente relacionado con el fenotipo.
  • Pacientes con alguno de los cuatro Criterios de Curaçao que definen la enfermedad: 1) epistaxis espontáneas recurrentes, 2) telangiectasias cutáneas ó mucosas, 3) MAVs viscerales, ó 4) familiar de primer grado con estas características.
  • Es de especial utilidad en pacientes con diagnóstico probable (2 criterios presentes) o poco probable (menos de dos criterios presentes), así como en pacientes con una presentación atípica de la enfermedad, que sugeriría una mutación en otros genes distintos a ENG o ACVRL1.
  • El estudio genético ayuda a confirmar o descartar el diagnóstico clínico en estos individuos.
  • Además, conocer el diagnóstico molecular de la enfermedad puede ofrecer información acerca del pronóstico, tipo de seguimiento más adecuado y manejo de la enfermedad.
  • Identificar la mutación causal también es de utilidad en el screening genético familiar, permitiendo una detección temprana de los pacientes afectos a los que se les puede ofrecer un estudio y seguimiento clínico óptimos.
  • Finalmente, tener identificada la mutación causal posibilita el realizar un diagnóstico genético preimplantacional, detectando dicha mutación en los embriones antes de su implantación, para evitar la enfermedad en la descendencia.
  • International guidelines for the diagnosis and management of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. J Med Genet 2011;48:73-87.
  • McDonald J, et al. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: genetics and molecular diagnostics in a new era. Front Genet 2015;6:1-8.
  • Hernandez F, et al. Mutations in RASA1 and GDF2 identified in patients with clinical features of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. Hum Genome Var. 2015;2:15040.

La rentabilidad de este panel es máxima para confirmar genéticamente la THH, siendo más alta cuanto mayor sea el número de criterios clínicos de la enfermedad. Se estima que la probabilidad de detectar una mutación en los genes ENG o ACVRL1 es superior al 85% en aquellos pacientes que cumplen los cuatro criterios de Curaçao. Sin embargo, hay que considerar otros genes secundarios en aquellos pacientes que no cumplen todos estos Criterios ó aquellos con una presentación atípica, por ejemplo, sin epistaxis.

El panel de estudio actual incluye estos genes principales y también genes secundarios. Dentro de los genes considerados como principales o con mayor nivel de evidencia para THH se encuentran ENG y ACVRL1. También se incluyen en el estudio como prioritarios los genes SMAD4 y BMPR1A. Entre los genes secundarios, se incluyen entre otros los genes RASA1 y EPHB4, causantes del síndrome de malformaciones capilares malformaciones arteriovenosas 1 y 2 respectivamente (CM-AVM1 y CM-AVM2), cuyas mutaciones se han descrito también como causantes de un cuadro superponible e indistinguible clínicamente de la THH. La manera de detectar las mutaciones en estos genes es el método de Next Generation Sequencing (NGS), que es el recomendado actualmente y permite detectar también mutaciones no definidas previamente. Con el estudio genético también se reportan los casos descritos en la literatura con la mutación detectada, datos que contribuyen a la interpretación clínica de dicha mutación. Es de suma importancia tanto el contexto clínico como el estudio de cosegregación en familiares, que apoyan también el valor patológico de la mutación detectada.

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